在治療癌癥的納米藥物開發(fā)中，有效改善藥物向腫瘤部位的傳遞效率一直是研究的重點與難點。高效的藥物傳遞不但有助于提高癌癥治療效果，更能有效避免藥物毒性對正常組織器官的危害，從而減輕病人痛苦。而納米藥物自進入血液到傳遞至腫瘤組織的過程中，需要克服免疫系統(tǒng)清除、腫瘤基質屏障等重重阻礙，可謂“過五關，斬六將”，這便更需要納米藥物具備足夠“智能”的響應功能，在不同傳遞環(huán)節(jié)中“見招拆招”。
而尺寸作為納米粒子的重要可調參數(shù)，也常被用于優(yōu)化藥物向腫瘤部位的傳遞效率。
然而，隨著相關研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)具有固定尺寸的納米粒子往往難以應對不同傳遞過程的需求，因而開發(fā)具有動態(tài)尺寸調控功能的新型納米材料成為了改善納米藥物傳遞效率的新思路。
為解決大尺寸納米藥物在腫瘤部位滲透困難與藥物靶向釋放的問題，浙江大學計劍教授研究團隊在前期工作中，基于DNA分子的結構轉變功能設計了一種具有腫瘤組織層次與細胞層次雙響應的動態(tài)解組裝納米藥物載體。相關成果發(fā)表在《ACS Applied Materials & Interfaces》（2020, 12, 22560?22571）上。論文的第一作者為博士生葉婉瑩。
該團隊采用pH響應性的三鏈DNA及其互補序列對金納米粒子進行表面修飾，在pH 7.4的中性條件下，兩種納米粒子能夠基于Watson-Crick堿基識別作用通過雙鏈DNA形成尺寸100 nm左右的組裝體，從而通過EPR效應在腫瘤部位有效富集；而在腫瘤組織pH 6.5的微酸條件下，由于堿基的質子化作用，在Hoogsteen相互作用的主導下DNA會自發(fā)轉化為三鏈與單鏈的分離狀態(tài)從而誘導納米粒子發(fā)生解組裝，并以30 nm左右的小尺寸獲得腫瘤部位深層滲透的效果。
同時，通過在納米粒子表面修飾負載化療藥物阿霉素的發(fā)卡DNA，并以癌細胞過度表達的端粒酶作為藥物釋放的響應性開關，還能實現(xiàn)藥物在癌細胞內的特異性釋放。
研究結果表明，該組裝體能夠在腫瘤組織pH誘導下實現(xiàn)靈敏、可逆的動態(tài)解組裝，并且其動態(tài)組裝與解組裝行為具有優(yōu)異的尺寸可調節(jié)性。
體外細胞球滲透模型與動物模型也均證實該雙響應藥物載體能夠有效提高藥物在腫瘤組織處的滲透性能與傳遞效率，并通過癌細胞特異性的細胞內藥物釋放，有效降低了藥物對正常細胞的細胞毒性，明顯改善了藥物的抑瘤效果。
這一基于DNA修飾納米粒子的雙響應藥物傳遞體系也為新型納米藥物平臺的開發(fā)帶來了新的可能。
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